慕尼黑大學(xué)的Dan Rujescu博士表示，代謝組學(xué)在精神分裂癥研究中的應(yīng)用近來成為熱點，在藥理學(xué)研究中的應(yīng)用則是更新的進(jìn)展。藥物代謝組學(xué)既評估疾病，也評估環(huán)境效應(yīng)，因此與遺傳學(xué)相比具有很高的動態(tài)性。并且，不是所有患者在接受治療后其異常代謝狀況都能得到糾正，因此代謝狀況可作為一種補(bǔ)充性的工具，用于進(jìn)一步完善對藥物反應(yīng)表現(xiàn)型的臨床評估。在此項研究之前， Rujescu博士及其同事通過基因組學(xué)確定了7種標(biāo)志物，位于染色體18q21.2上的轉(zhuǎn)錄因子4(TCF4)的第4內(nèi)含子的一種標(biāo)志物是其中之一，并且該標(biāo)志物與精神分裂癥顯著相關(guān)(Nature 2009; 460:744-7);另一標(biāo)志物位于染色體11q24.2上神經(jīng)粒蛋白基因上游，也與腦發(fā)育、記憶和認(rèn)知通路異常相關(guān);其他標(biāo)志物跨越染色體6p21.3-22.1上的組織相容性復(fù)合體區(qū)域，支持精神分裂癥中自身免疫成分的潛在作用。
這項研究中，基于265例精神分裂癥患者和216例健康對照者的結(jié)果顯示，22種代謝物具有顯著組間差異(P<3.8×10-4)。在最初評估的163種可能相關(guān)代謝物中，92種包含甘油磷脂。包含年齡、性別和體重指數(shù)(BMI)的逐步回歸分析中進(jìn)一步將范圍縮小到7種候選代謝物，其中包括鳥氨酸、精氨酸、谷氨酰胺、組氨酸、磷脂酰膽堿酰基-烷基C38:2、十二氯烷烴肉毒堿和辛�；舛緣A。精神分裂癥患者僅鳥氨酸表達(dá)減少，其他代謝物均表達(dá)增加，故“這一組代謝物具有相當(dāng)強(qiáng)的鑒別能力”。
研究者隨后構(gòu)建了包括與5種代謝物相關(guān)的13個精神分裂癥基因的精神分裂癥基因-代謝物網(wǎng)絡(luò)�？傮w上，52%的網(wǎng)絡(luò)與神經(jīng)發(fā)育和學(xué)習(xí)或記憶相關(guān)。記憶和認(rèn)知功能受損越來越多被看做是精神分裂癥的標(biāo)記。氯氮平、喹硫平和利培酮是最常使用的藥物，其次為奧氮平、氨磺必利和氟哌啶醇�；颊呶唇邮苋魏纹渌幬镏委�(包括阿司匹林)，均非吸煙者。7種確定代謝物中的4種(組氨酸、精氨酸、鳥氨酸和谷氨酰胺)與參與精氨酸-谷氨酰胺代謝和含氮化合物生物合成的基因相關(guān)。其中一種相關(guān)基因TCF4參與精氨酸代謝，并且對正常腦發(fā)育是必不可少的。
研究者總結(jié)認(rèn)為，這7種代謝物可作為精神分裂癥的代謝標(biāo)志物。
研究者下一步的研究對象是正在進(jìn)行中的OPTIMISE試驗(歐洲精神分裂癥治療和管理優(yōu)化)中首次精神病發(fā)作時接受氨磺必利治療的350例初治的精神分裂癥患者，旨在確定治療反應(yīng)和副作用的藥物代謝組學(xué)標(biāo)志。 |
