食管癌的確切病因不明。顯然，環境和某些致癌物質是重要的致病因素。

　 （一）亞硝胺類化合物和真菌毒素 現已知有近30種亞硝胺能誘發動物腫瘤。國內也已成功地應用甲芐亞硝胺、肌胺酸乙酯亞硝胺、甲戊、亞硝胺和二乙基亞胡胺等誘發大鼠的食管癌。我國調查發現，在高發區的糧食和飲水中，硝酸鹽、亞硝酸鹽和二級胺含量顯著增高，且和地食管癌和食管上皮重度增生的患病率呈正相關這些物質在胃內易合成致癌物質亞硝胺。

　 （二）食管損傷、食管疾病以及食物的刺激作用 食管損傷及某些食管疾病可以促發食管癌。在腐蝕性食管灼傷和狹窄、食管賁門失弛緩癥、食管憩室或反流性食管炎患者中，食管癌的發病率較一般人群為高。據推測乃是由于食管內滯留而致長期的慢性炎癥、潰瘍，或慢性刺激，進而食管上皮增生，最后導致癌變。流行病學調查發現，食管癌高發地區的居民有進食很燙的飲食、飲烈酒、吃大量胡椒、咀嚼檳榔或煙絲的習慣，這些食管粘膜的慢性理化刺激，均可引起局部上皮細胞增生。動物實驗證明，彌漫性或局灶性上皮增生可能是食管癌的癌前期病變。

　 （三）營養不良和微量元素缺乏 攝入動物蛋白不足和維生素A、B2、C缺乏，是食管癌高區居民飲食的共同特點。但大多營養不良的高發地區，食管癌并不高發，故這不可能是一個主導因素。

　 （四）遺傳因素 食管癌的發病常表現家庭性聚集現象。在我國山西、山東、河南等省的調查發現，有陽性家族史者約占1/4～1/2。在高發區內有陽性家族史的比例高，其中父系最高，母系次之。